MacInnisin NHL-ura alkoi Calgary Flamesissa, jossa hän pelasikin peräti 13 kautta. Jakson huippuhetkeksi nousi vuoden 1989 Stanley Cupin voitto. MacInnis voitti tuolloin myös Conn Smythe Trophyn pudotuspelien parhaana pelaajana.
St. Louisiin hän siirtyi kesällä 1994, missä hän jatkoi uransa loppuun saakka. Kaudella 2003-2004 hän pelasi vain kolme ottelua silmävamman takia. Uransa lopettamisesta hän ilmoitti virallisesti pian työsulun päättymisen jälkeen.
St. Louisissa pelatessaan hän voitti uransa ainoan Norris Trophyn parhaana puolustajana vuonna 1999. NHL:n All-Stars-ottelussa hän pelasi 12 kertaa. Kovasta laukauksesta tunnettu MacInnis voitti useaan otteeseen tähdistöottelun yhteydessä pidetyn lämärikisan.
Urallaan MacInnis sai 1274 tehopistettä, mikä riittää kolmannelle sijalle kautta aikojen puolustajien pistepörssissä. Parhaalla kaudellaan 1990-91 MacInnis teki 103 pistettä.
Maajoukkuetasolla hän edusti Kanadaa sekä Naganon että Salt Lake Cityn olympialaisissa sekä Kanada Cupissa 1991.
Viralliset seremoniat järjestetään 9. huhtikuuta, jolloin St. Louisin vieraaksi saapuu Edmonton Oilers.
St. Louis Blues on aikaisemmin jäädyttänyt neljä pelinumeroa: 3 (Bob Gassoff), 8 (Barclay Plager), 11 (Brian Sutter) ja 24 (Bernie Federko).
